中国科学院院士，中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫

37岁的罗华(化名)罹患乳腺癌的那一年，正是根据世界卫生组织国际癌症研究机构报道乳腺癌超越肺癌成为全球最常见癌症的2020年。她所罹患的三阴性乳腺癌是一种恶性程度较高的乳腺癌亚型，已然晚期，肿瘤转移负荷较大，而且已经多个治疗方案失效，在找到中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队前，她的生命已进入倒计时。

在中国科学院院士宋尔卫团队提出的“肿瘤生态学”理论体系指导下，罗女士接受了“免疫联合抗血管生成靶向”的无化疗治疗方案，其肿瘤快速缓解，后续患者通过临床研究接受了CAR-T治疗和肿瘤疫苗治疗，至今仍有较好的疾病控制，其生活与常人无异。

类似罗华这样的难治性乳腺癌患者在逸仙乳腺肿瘤医院内还有很多。在对一万多名早期乳腺癌患者进行长期随访发现，该中心的五年生存率达91.1%，居于世界前列。

宋尔卫院士在接受南都专访时表示，目前他所在的团队正在对以乳腺癌为代表的肿瘤整体内环境进行更深入的研究，并通过改造内环境让肿瘤无法生存，提升治疗效果。“我相信终有一天能够解决掉相关问题，将乳腺癌变成一种可根治疾病，虽然其中的过程道阻且长。”

宋尔卫院士与乳腺外科团队密切合作，“无缝衔接”完成6台手术。

乳腺癌发病率持续增长

坚定了团队的主攻方向

20多年前，当宋尔卫结束本硕学习走上临床时，他是一名普外科医生。彼时并没有太过精细化地对普外进行亚专科分科，他攻读博士学位的两位导师都是我国肝胆外科领域的著名专家。“博士生导师都是肝胆外科专家，且都是肝胆方向，我只能够去读肝胆外科的博士。”普外医生需要接受系统的培训，其中既有胃肠外科、肝胆外科、甲状腺外科的培训，也有乳腺外科的系统培训。宋尔卫一早就认识到了恶性肿瘤的机制和转化研究的重要性，其中，乳腺癌研究一直是走在前列甚至独领风骚的，于是乎，上世纪九十年代的普外科培养出了一名优秀的乳腺肿瘤专家。

也就是在这20多年间，我国乃至世界范围内的乳腺癌发病率不断上升。欧美国家的发病率超过90/10万，我国近二十年来也以3%的速度逐年递增，成为增速最快的国家之一。

宋尔卫院士亲自操作相关实验。

乳腺癌作为“模式肿瘤”，在整个现代医学对抗癌症的过程中引领了四次革命。此前的三次重要变革，无论是十九世纪八十年代首次在乳腺癌领域开始针对肿瘤的大块切除联合区域淋巴结清扫手术，抑或是到二十世纪七十年代的以手术为主的综合治疗体系，再或者是基于乳腺肿瘤的不同分子分型率先开展乳腺癌精准个体化治疗，人类认识癌症和治疗癌症的几次重要飞跃都是从乳腺癌研究的新突破开始，并慢慢地延伸到结直肠癌、肝癌、肺癌等其它实体肿瘤。

“如今，我们的研究发现肿瘤与肿瘤微环境、区域淋巴组织、远处器官、以及神经、内分泌与免疫系统等全身的生态环境都是相互作用的。‘肿瘤生态学’理念的提出，改变了临床对肿瘤的观点。将抗肿瘤治疗的重点从肿瘤细胞本身，拓展到患者的整体内环境。这对患者治疗方案的选择，以及术后长期的病情控制，都有重要影响。”宋尔卫院士团队率先摸索出来的新方案、新思路，正在第四次引领整个癌症治疗的改变。

部分患者保乳后活得更久

催生“肿瘤生态学说”

肿瘤生态学说，是从临床问题开始引发思考，并通过一系列机制和转化研究探索，从而深化和总结出来的理论。而乳腺癌诊疗领域的临床问题，一开始可能都绕不开能否保乳这个话题。

上世纪九十年代，苏逢锡教授和宋尔卫院士在中山大学孙逸仙纪念医院率先开始探索保乳手术的应用场景，一路坚持到当下，该中心乳腺癌患者的保乳率已经超过50%，达到了西方医疗技术发达国家的水平。

对乳腺癌患者而言，保乳手术的意义绝不仅仅局限在保住了女性形体方面的健康。“我们进行了20年的回顾性研究，发现在疾病分期、分型相同的情况下，保乳患者的生存周期比切乳患者还要长。不少欧美国家癌症数据库，同样观察到了这一结论。”

深入地了解这一现象，团队进一步发现保乳患者在术后很长时间外周血里面都能够检测到肿瘤抗原特异的淋巴细胞，而这些淋巴细胞再次遇到肿瘤细胞的时候，它会迅速被激活，然后杀死肿瘤细胞。因此乳腺癌患者可以通过保乳手术得到更好的免疫获益。

经过该团队的一系列研究，发现乳腺癌患者在通过保乳手术将肿瘤切除后，孕育肿瘤的周边“土壤”还在，随后的放化疗、综合治疗，就能使用和释放“土壤”里的免疫抗原，移交给肿瘤抗原的提呈细胞，像树突状细胞，这些细胞进一步去激活淋巴细胞从而对抗肿瘤。

宋尔卫院士及其团队正在认真讨论患者病情，针对性提出下一步治疗计划。

“这种免疫获益机制，推动着我们去研究肿瘤生态环境。”宋尔卫院士同时表示，并不是所有的乳腺癌患者都适合接受保乳手术。“经病理评估证实肿瘤边缘、皮肤、基底都没有肿瘤浸润的乳腺癌患者才是适合开展保乳治疗的。”

弄清恶性肿瘤生态环境

抗击癌症将事半功倍

宋尔卫院士表示，目前基于肿瘤生态学体系开展的实体瘤诊断治疗还比较初步，“因为肿瘤的生态环境，除了免疫细胞外，还包括炎性细胞、间质细胞，以及神经内分泌系统等，而这种多层次调控关系，使炎性微环境、纤维微环境、脉管微环境、神经内分泌系统微环境都可能成为我们今后肿瘤生态治疗的新靶点。”

目前，他们在免疫治疗中所使用的免疫检查点抑制剂，也仅仅是针对复杂的肿瘤免疫程序中的单个环节来开展工作。比如PD-1、CTLA-4……这些仅仅是恶性肿瘤免疫检查点认识、开发中的很小一隅。“肿瘤生态环境里面还有很多分子调控机制，都可能成为今后免疫治疗的有效靶点。”

此外，免疫检查点抑制剂属于过继性免疫治疗，是肿瘤抗原特异免疫里面的一环，而抗肿瘤免疫还包括很多环节和问题，只有不断地解决各个不同环节存在的问题，对每个环节的作用机理、基础研究都充分了解，才能反过来指导临床实践。“现阶段，我们能够掌握的药物手段还不多，但随着对肿瘤免疫、肿瘤生态学的认识深入，我们能发现更多的靶点，并开发出针对性药物应用于临床实践。”

目前，宋尔卫院士所在的团队已经开展了一系列创新性治疗手段的研发工作，比如正在开发中的肿瘤相关疫苗，再比如在肿瘤特异性抗原中找到了极可能只针对肿瘤细胞的隐抗原，让科研团队能够更好、更有针对性地开发肿瘤疫苗。

针对肿瘤抗原特异免疫的其他环节，他所率领的科研团队也在分课题组进行研究，并逐一开发针对性的药物和新方案。“新药研发，这需要一个漫长历程，通常是以10年来计算，但随着科技的进步，我们能更快速地把理论体系转化到临床实践当中，最终让患者获益。”

得益于人类对乳腺癌认识的不断深入，乳腺癌的治疗效果往往是实体肿瘤中较好的，患者的生存周期、生活质量也更好。随着肿瘤生态学说的发展，新的治疗靶点和创新药物将逐渐应用到临床实践，乳腺癌治疗依然有进步空间。

“随着对乳腺癌整体生态环境的深入研究，我们未来将能够控制和改造这一生态环境，从而让肿瘤无法生存和发展，这将进一步提高乳腺癌的治疗效果，并最终将乳腺癌变成一种可根治性疾病。但这一天距离现在还有多长时间，还不能够预言。”宋尔卫院士表示。

采写：南都记者王道斌通讯员林伟吟